文献速递第期肝细胞癌患者对瑞戈
大家早安，今天继续免疫与靶向药物的治疗文献学习，今天分享的是关于最新的肝癌分子靶向药瑞戈非尼的生物标记物的研究。本文是今年在Gastroenterology（IF：19.）最近发表的研究。
肝细胞癌患者对瑞戈非尼反应相关的生物标志物
摘要
背景与目的：
在3期试验（RESORCE）中，与安慰剂相比，瑞戈非尼在先前接受索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者中增加了总生存期。在一项探索性研究中，我们分析了来自研究参与者的血浆和肿瘤样本，以确定与瑞戈非尼反应相关的基因、microRNA（miRNA）和蛋白质生物标志物。
方法：
我们获得了在RESORCE试验中给予瑞戈非尼治疗的HCC患者储存的肿瘤组织和基线血浆样品。分析来自名患者的基线血浆样品的种蛋白质（DiscoveryMAP）的表达，并分析来自名患者的血浆样品的种miRNA的水平（miRCURYmiRNAPCR）。通过下一代测序（FoundationOne）分析来自7个应答者和10个无应答者（进展者）的肿瘤组织。分析了46个肿瘤组织中涉及致癌和炎症途径的个基因的表达模式（PanCancer免疫概况分析）。使用Cox比例风险模型评估蛋白质和miRNA的血浆水平与治疗反应（总体存活和进展时间）之间的关联。
结果：
种可评估蛋白中5种（血管生成素1，胱抑素B，转化生长因子β1的潜在相关肽，氧化低密度脂蛋白受体1和CC基序趋化因子配体3;调整后的P≤0.05）的基线血浆浓度降低与瑞戈非尼治疗后总生存时间的增加显着相关。在炎症和/或HCC发病机理中起作用的这5种蛋白质的水平与独立于治疗的OS无关。例患者中只有20例出现高表达和生存时间缩短。血浆中甲胎蛋白和c-met水平与不良预后（总生存率）相关，与瑞戈非尼治疗无关。我们鉴定了9种血浆miRNA（MIR30A，MIR，MIRB，MIRA，MIRB，MIR15B，MIR，MIR和MIR），其水平与瑞戈非尼的总生存时间显着相关（校正P≤0.05）。这些miRNA的功能分析表明它们的表达水平与具有HoshidaS3亚型肿瘤的患者的总体存活率增加相关。肿瘤组织的新一代测序分析揭示了27种致癌基因或肿瘤抑制基因中的49种变体。在10个进展者中的3个中检测到CTNNB1中的突变，在7个响应者中的1个中检测到VEGFA扩增。
结论：
我们确定了血浆蛋白和miRNA的表达模式，这些模式与RESORCE试验中瑞戈非尼治疗后HCC患者的总生存时间增加有关。这些循环生物标志物的水平和肿瘤的遗传特征可用于鉴定最可能对瑞戈非尼有反应的HCC患者。
对于本文我们能了解什么
背景
瑞戈非尼在索拉非尼之后被批准用于治疗肝细胞癌（HCC）。迄今为止，寻找与瑞戈非尼反应相关的生物标志物是不成功的。
新发现
作者确定了用瑞戈非尼治疗后与总生存时间相关的蛋白质和miRNA的基线血浆浓度。
限制
这是一项探索性的回顾性分析，只能被视为假设产生。
影响
作者确定了可能被测量的血浆生物标志物，以识别最可能对瑞戈非尼有反应的HCC患者。这些发现需要进一步验证。
作为多激酶抑制剂（MKI），瑞戈非尼可阻断多种蛋白激酶的活性，这些激酶参与血管生成、增殖、肿瘤微环境和转移，包括血管内皮生长因子受体（VEGFRs）TIE2，KIT，RET，RAF-1，BRAF，血小板生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体，以及肿瘤免疫。
表3.被鉴定为对瑞戈非尼治疗对OS有潜在预测作用的蛋白质
ANG-1，血管生成素;Cystatin-B（半胱氨酸蛋白酶抑制剂-B，胱抑素-B）；LAPTGF-b1，转化生长因子β1的潜伏相关肽;LOX-1，氧化低密度脂蛋白受体1;MIP-1a，C-C基序趋化因子配体3。
我们对种蛋白质的基线血浆水平与瑞戈非尼治疗反应之间的关联的分析确定了5种生物标志物（ANG-1，胱抑素B，LAPTGF-b1，LOX-1，MIP-1a）作为OS的可能预测因子，以及47种生物标志物，包括5个OS的预测因子，以及可能作为TTP的预测因子。对于研究中的绝大多数患者，使用瑞戈非尼治疗可获益，只有一小部分蛋白质水平异常高的患者可能获益减少。我们无法将此异常组与特定患者特征联系起来。值得注意的是，针对OS和TTP鉴定的预测标志物不包括众所周知的预后标志物，例如c-MET和AFP，两者都被确认为OS的预后影响因子。事实上，OS的5个预测标志物中没有一个被鉴定为具有预后相关性。重要的是，已知大多数OS和TTP的预测因子在炎症和/或HCC发病机理中起作用，反映了HCC的复杂病因：LAPTGF-b1是TGF-b的前体;MIP-1a诱导免疫细胞浸润促进肝纤维化;LOX-1在缺氧诱导的巨噬细胞源性泡沫细胞形成和动脉粥样硬化中发挥作用，考虑到瑞戈非尼的免疫调节作用，这一点很有意义。据报道半胱氨酸蛋白酶抑制剂B在HCC中过表达，ANG-1在血管生成和肿瘤进展中发挥作用。除了由瑞戈非尼靶向的TIE2受体配体ANG-1外，这些标志物尚未被鉴定为直接的瑞戈非尼靶标，可能通过间接免疫调节作用产生联系。
总之，这一假设生成的生物标志物研究预测了HCC对瑞戈非尼治疗的反应，这导致了蛋白质和miRNA生物标志物的鉴定以及需要在未来研究中进一步验证的特征。尽管AFP和c-MET是HCC中OS的众所周知的预后标志物，但最近AFP升高与ramucirumab（雷莫芦单抗）的获益相关，我们发现AFP或c-MET蛋白表达水平与瑞戈非尼治疗有益之间无明显相关性，这就排除了它们可能是预测性生物标记物。
原文：
TeufelM,SeidelH,K?chertK,MeinhardtG,FinnRS,LlovetJM,etal.BiomarkersAssociatedWithResponsetoRegorafenibinPatientsWithHepatocellularCarcinoma.Gastroenterology.;(6):–41.
译者述评：
5种生物标志物（ANG-1，胱抑素B，LAPTGF-b1，LOX-1，MIP-1a）可作为瑞戈非尼治疗HCC的可能预测因子。
AFP或c-MET蛋白表达水平不是瑞戈非尼治疗的预测性生物标记物。
希望对大家有所帮助
（医院介入科靳勇编译）
译者简介：
靳勇国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会常委、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
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门诊时间：周二上午周四上午
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