神经综述视神经脊髓炎谱系疾病免疫靶向药物
视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorder，NMOSD）在欧美国家的患病率为1-4.4/。致病抗体除了抗水通道蛋白4抗体（aquaporin-4antibodies，AQP-4ab）外，还有抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelinoligodendrocyteglycoproteinantibodies，MOGab），胶质纤维酸性蛋白抗体（glialfibrillaryacidicproteinantibodies，GFAPab），这些抗体攻击星形胶质细胞、少突胶质细胞等特定神经细胞，导致视神经炎、长节段脊髓炎、极后区综合征等诸多临床症状。NMOSD急性期的治疗方法包括大剂量糖皮质激素冲击治疗、血浆置换、大剂量丙种球蛋白冲击治疗等；经典的缓解期预防复发药物包括口服糖皮质激素、硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司、环孢素等免疫抑制剂。
近年来，多种免疫靶向药物被批准用于治疗NMOSD。免疫靶向药物因为其疗效确切、不良反应相对较少，极大的改变了NMOSD患者的预后。文中就NMOSD的免疫靶向药物治疗研究进展进行综述。
利妥昔单抗
利妥昔单抗（rituximab）是人鼠嵌合型抗CD20单克隆抗体，主要用于清除NMOSD患者外周血B细胞。CD20+B细胞是产生AQP-4ab的浆细胞的前体，利妥昔单抗可以耗竭CD20+B细胞，从而抑制抗体介导的免疫应答和降低AQP-4ab滴度。利妥昔单抗耗竭CD20+B细胞主要靠补体依赖性细胞毒作用、程序性细胞死亡、抗体依赖性细胞毒作用。Jade等报道利妥昔单抗治疗13例NMOSD患者，每周1g，×2周，每6个月重复，治疗2年，年化复发率由2.61降至0.09，且无明显严重不良反应。Kim等报道利妥昔单抗治疗30例NMOSD患者，每周mg/m2，×4周，平均治疗60个月；随访外周血，当外周血CD27+记忆B细胞占PBMC百分率高于0.05%时再次使用利妥昔单抗，年化复发率显著下降，由2.4降至0.3（P0.）；EDSS评分显著下降，由治疗前的4（1.0-8.5）分降至治疗后3（1.0-7.5）分（P0.）。目前亦有每周mg的低剂量利妥昔单抗治疗NMOSD的研究报道，但仍需要更多证据证明其疗效。总之，目前利妥昔单抗治疗NMOSD的治疗剂量仍各有不同，尚需进一步研究证实其最佳有效合理剂量。
利妥昔单抗的主要不良反应包括输液相关的不良反应、持续性白细胞减少；次要不良反应包括进行性多灶性白质脑病、恶性肿瘤和严重感染，但风险均极低。有研究报道显示，即使给予足剂量、足疗程的利妥昔单抗治疗，仍有17%的患者出现临床复发，原因可能是利妥昔单抗在删除CD20+B浆细胞及记忆B细胞的同时，亦删除了具有保护作用的Breg细胞，导致免疫紊乱加重；亦有可能是转录下调、CD20阴性克隆被动增多导致B细胞表面CD20标记的丧失。有使用小剂量利妥昔单抗治疗怀孕NMOSD病例的报道，利妥昔单抗mg治疗后，患者顺利生产，24个月内无复发，且无明显不良反应。然而，利妥昔单抗对怀孕NMOSD患者的疗效及不良反应需进一步研究证实。
乌妥昔单抗
乌妥昔单抗（ublituximab）是新一代糖基化CD20单克隆抗体，目前用于治疗慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。与利妥昔单抗相比，乌妥昔单抗的优点：①对CD20低表达的肿瘤敏感；②与特定的CD20表位结合；③相对强化的参与先天性免疫系统的能力，特别是ADCC。乌妥昔单抗已被美国食品药品管理局FDA授予NMOSD的实验性药物孤儿药地位。不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血等。
奥法木单抗
奥法木单抗（ofatumumab）也属于新一代糖基化CD20单克隆抗体，目前已用于治疗慢性淋巴细胞白血病、血管炎性肾炎及IgA肾病的治疗。Jarius等报道1例MOG阳性的NMOSD患者，18个月内应用奥法木单抗4个疗程，年化复发率从2.1降至0.66。奥法木单抗不良反应包括进行性多灶性白质脑病等。
Inebilizumab
Inebilizumab的前身为MEDI-，是一种人源化IgG1单克隆抗体，以高亲和力特异性的与CD19蛋白结合，目前被认为对B细胞相关的恶性肿瘤及自身免疫性疾病有效。CD19广泛表达于B细胞上，包括浆母细胞、记忆B细胞等B细胞。研究表明，部分NMOSD患者体内会产生AQP-4ab，这些抗体攻击星形胶质细胞足突上的AQP-4，AQP-4特异性IgG1补体会进一步放大星形胶质细胞损伤，这在AQP-4阳性的NMOSD发病机制中发挥着关键作用，而抗AQP-4抗体是由浆母细胞分化而来的浆细胞产生的。Inebilizumab能够特异地结合浆母细胞表面的CD19蛋白，并耗竭这些浆母细胞，且疗效优于其他以B细胞为靶点的单克隆抗体。目前，Inebilizumab正处于一个全球随机对照临床试验（