视神经脊髓炎谱系疾病的免疫治疗策略

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视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)是一类中枢神经系统(CNS)自身免疫性疾病,以反复发作的视神经炎和长节段横贯性脊髓炎为主要临床特征。年,水通道蛋白4(AQP4)抗体的发现使得NMOSD有别于多发性硬化(MS)而成为一个独立的疾病实体。在国内,大约有70%的NMOSD患者血清和脑脊液中可检测到AQP4抗体。

NMOSD的发病机制复杂,机体对AQP4的免疫失耐受被认为是该病发生的中心环节,因此恢复机体的免疫稳态、抑制AQP4抗体生成以及阻断下游的相关免疫反应已然成为治疗和预防该病复发的重要策略。

虽然新的免疫治疗药物或策略不断涌现,有些短期疗效显著,有望成为治疗该疾病的新希望,但是这些药物或策略的中远期疗效、治疗时程、不良反应、长期治疗的有效性和安全性等诸多问题有待进一步研究确定。我们就NMOSD免疫治疗策略的发展现状做一简要总结和评述。

减少致病性AQP4抗体的生成

1.B细胞剔除疗法

B细胞剔除疗法是用来控制自身抗体相关性自身免疫性疾病最常用的免疫治疗策略之一,其中应用最为广泛的药物是利妥昔单抗(RTX)。与硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯等经典免疫抑制剂相比,RTX可以更好地预防疾病复发,被推荐作为NMOSD的一线治疗药物。目前对RTX治疗NMOSD的用药剂量和输注方案仍存有一定争议。

鉴于CD20表达谱的局限性,RTX并不能直接杀伤不表达CD20的浆细胞和浆母细胞,抑制抗体生成的能力有限;与此不同,CD19是全B细胞的标志,在浆细胞和浆母细胞上也有表达,因此理论上讲,靶向CD19的抗体可直接杀伤产生抗体的浆细胞和浆母细胞,通过抑制抗体产生来发挥更全面的治疗作用。目前已有一株抗CD19单克隆抗体(MEDI-)正处于随机对照临床试验阶段,有望成为通过剔除B细胞治疗NMOSD的新方法。

2.白细胞介素-6信号通路阻断疗法

现已证实,IL-6是引起NMOSD复发的重要细胞因子。NMOSD患者血清和脑脊液中IL-6和可溶性IL-6受体水平明显高于健康人群,并与疾病的活动性和AQP4抗体滴度呈正相关。托珠单抗作为一种重组人源化抗IL-6受体单克隆抗体,可在最上游阻断IL-6信号通路,抑制致病性自身抗体的生成,从而达到治疗NMOSD的目的。托珠单抗已被推荐作为三线药物用于治疗某些难治性NMOSD患者。

3.诱导抗原特异性免疫耐受

可有效阻止驱动CNS组织损伤的病理性免疫应答,同时保持免疫监视系统的完整性,主要包括DNA疫苗和低剂量口服或经鼻抗原给药,但在MS中的尝试最终都以失败告终,究其原因可能与MS至今没有一个明确的致病性抗原有关。然而在AQP4抗体阳性的NMOSD患者体内存在明确的致病性自身抗原,类似的治疗策略在NMOSD中有望获得成功。

另一种诱导抗原免疫耐受的方法是自体造血干细胞移植(HSCT)。有研究报道HSCT已成功用于治疗极重症MS和系统性红斑狼疮。虽然HSCT风险极大,但是在仔细遴选病例后,我们有理由相信这种剑走偏锋的疗法对于难治性NMOSD也有可能取得喜人的疗效。

阻断致病性AQP4抗体与抗原的结合

AQP4抗体与抗原结合后会引起一系列致病性的级联反应,继而导致NMOSD的发生,若能阻止二者结合,则可从源头上阻断级联反应,从而达到治疗目的。

aquaporumab是一种重组的非致病性AQP4单克隆抗体,当与致病性的AQP4抗体竞争性结合靶抗原后,不会引发下游级联反应,从而减轻了CNS的病理损害和炎性反应。令人欣慰的是,aquaporumab识别靶抗原的特异度极高,不会产生其他免疫抑制作用,长期治疗的不良反应更少。

此外,研究人员通过高通量筛选找到了能特异性干扰致病性AQP4抗体与抗原结合的小分子化合物,同样能阻断下游级联反应。尽管尚处于实验室研发阶段,但这些小分子化合物完全有希望成为免疫治疗NMOSD药物的新生代力量。

阻断致病性抗体-抗原结合后的下游反应

1.诱导抗体失活

研究发现,某些细菌产生的酶类可以选择性地剪切IgG类抗体并使之失活。内源性糖苷酶S(EndoS)能特异性剪切IgG重链上与天冬酰胺相链接的糖苷,使抗体失去激活补体的能力。动物实验证实,EndoS能减轻由AQP4抗体介导的病理损伤;经EndoS剪切后的AQP4抗体还能占据抗原表位从而起到治疗作用。

IgG降解酶(IdeS)是另一种从化脓性链球菌中提取的酶类,其治疗作用在NMOSD动物模型中也得到了证实。然而,这两种酶类对体内IgG具有广泛的杀伤作用,并不仅是特异性识别AQP4抗体,故直接用于体内治疗可能会造成严重的免疫抑制反应,其适宜的使用方式还有待进一步探索。

2.抑制补体激活

抑制补体激活可减轻AQP4抗体阳性NMOSD患者的CNS损害,也是研发NMOSD治疗药物的重要策略。艾库组单抗是一种人源化的抗C5单克隆抗体,可通过减少C5a生成而减轻病灶区域的免疫炎性损伤。研究中艾库组单抗治疗未能降低AQP4抗体的滴度,但其对于NMOSD的良好疗效证明了抑制补体激活免疫治疗策略的可行性。

CD59是星形胶质细胞上的内源性补体抑制分子,主要干扰C5b-C9膜攻击复合物的形成。研究表明,NMOSD患者脑脊液中可溶性CD59水平明显升高,提示炎性状态下患者体内CD59脱落,失去抑制功能。通过药物筛选找到特异性上调或稳定星形胶质细胞上CD59分子的小分子药物是一种十分有应用前景的治疗手段。

C1是补体经典激活途径中的重要分子,并不参与旁路途径和凝集素途径的激活,因此针对C1的靶向治疗仅抑制经典途径激活后产生的细胞毒作用,保留了旁路途径和凝集素途径的抗感染作用,从而降低了继发感染的风险。这种作用靶点独特且能严格控制不良反应的免疫治疗策略将是未来NMOSD治疗药物研发的方向。

3.抑制粒细胞的活性

研究表明,粒细胞在NMOSD疾病早期率先进入CNS的致病细胞亚群,复发患者脑脊液的中性粒细胞和粒细胞集落刺激因子水平显著升高,病灶周围有大量粒细胞浸润,此外,弹性蛋白酶还参与了中性粒细胞的迁移和组织损伤过程。sivelestat作为一种中性粒细胞的弹性蛋白酶抑制剂,有效减轻了NMO动物的疾病严重程度,可在疾病早期抑制中性粒细胞的活性,有望成为NMOSD急性期治疗药物。

嗜酸性粒细胞浸润是NMOSD独有的病理学特点。已有研究表明,嗜酸性粒细胞脱颗粒后能明显增强由AQP4抗体介导的细胞毒作用,对体外培养的AQP4阳性细胞和脊髓组织片造成严重损伤;而二代抗组胺药物西替利嗪可明显减轻NMO小鼠的病理损害。目前一项应用西替利嗪治疗NMOSD的小规模临床试验正在开展中,具体的用药剂量、用药时机和相关不良反应还有待进一步确定。

总结和展望

尽管传统的免疫抑制剂仍是当下不可替代的NMOSD治疗药物,但由于其具有广泛的免疫抑制、骨髓抑制等作用,使得一部分患者难以耐受。随着对NMOSD发病机制的不断认识,围绕发病机制而形成的以生物制剂为代表的免疫治疗方法及研究也得到了迅速发展,这些药物由于具有靶点相对明确、作用效应集中、不良反应较少等优点,逐渐成为了治疗的主要手段。

RTX已成为治疗和预防NMOSD复发的一线药物,托珠单抗被推荐作为某些难治性NMOSD患者的三线药物,针对C5、IL-6受体等抗原的重组单克隆抗体已进入临床试验阶段,针对诸多治疗靶点的探索处在动物实验或体外研究阶段。随着对NMOSD发病机制研究的不断深入和更多候选治疗靶点的发现,我们相信越来越多的具有NMOSD特异性的免疫治疗药物将会不断涌现。

来源:郭俊,李宏增,李柱一.视神经脊髓炎谱系疾病的免疫治疗策略[J].中华神经科杂志,,50(6):-.

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