文献速递第期肝细胞癌射频消融术
大家早安，今天继续分享肝癌局部消融后的免疫变化，希望对局部治疗与免疫治疗的结合有一些帮助。
肝细胞癌射频消融术后全身免疫动态变化及其对肿瘤复发的影响摘要背景：经皮射频消融术（RFA）是小肝细胞癌（HCC）的主要治疗方法之一。然而，尚不清楚这种局部治疗是否可以诱导全身免疫变化。方法：我们在一个三级中心进行了一项前瞻性研究，包括年至年间第一次RFA治疗的单侧HCC5cm的肝硬化患者。外周血单核细胞在RFA前一天（D0），第二天（D1）和之后的一个月（M1）分离出来。比较骨髓细胞，T细胞和NK在各时间点的细胞的频率和表型。使用Kaplan-Meier，log-rank和Cox比例风险模型估计总体复发和相关变量。结果：纳入80例患者（男性占69％，中位年龄：67岁）。HCC的主要病因是酒精（51％），丙型肝炎病毒（45％），非酒精性脂肪性肝炎（36％）和乙型肝炎病毒（9％）。中位总生存期为55个月（M）;中位无进展生存期为29.5M。在先天免疫群体中，我们观察到NKp30+NK细胞（p.）和浆细胞样树突状细胞（pDC，p.01）在D0，D1和M1之间的差异。关于适应性免疫，我们观察到CD8中枢记忆（p.05）和CD28+CD8中枢记忆（p.01）的变化。早期（D0/D1）NKp30+NK细胞的活化与总体复发减少相关（log-rank，p=0.，中位延迟25.1vs40.6个月）。相反，晚期（D1/M1）活化的未成熟NK细胞（CD56bright）和改变的髓样DC（PDL1+）与总体复发增加相关（log-rank，p=.和p=.）。在多变量分析中，未成熟NK细胞的变异独立于经典临床预后特征预测肿瘤复发（HR=2.41,95％CI：1.15-5.，p=.）。结论：小肝癌的经皮RFA导致与整体肿瘤复发密切相关的先天性和适应性全身免疫改变。我们报告了一项前瞻性研究，该研究对80例接受经皮RFA患者之前和之后进行免疫监测，这些患者为BCLC0/A的小肝癌。该研究有两个主要目标：（i）描述RFA诱导的免疫动态改变;（ii）研究这种免疫改变与肿瘤复发之间的临床相关性。我们的数据为现有文献中的初步数据提供了一些新的发现。首先，使用大通道抗体技术，我们共研究了骨髓（单核细胞，DC，MDSC）和淋巴免疫细胞（CD4和CD8T细胞亚群，NK细胞，γδT细胞）的主要群体。由于这一广泛的分析，我们指出RFA免疫动力学的主要参与者是先天免疫细胞（NK和DC），并且它们与HCC复发密切相关。其次，我们在时间点中包括对D1的RFA诱导的免疫动力学的早期评估，这在现有文献中很少报道。在局部治疗后，pDC和NK细胞可以很早地募集到淋巴结和RFA部位以加工新抗原，主要适应性免疫并具有抗肿瘤作用。第三，作为最大的队列之一（n=80）和最长的随访（中位数=56个月），我们的临床相关性在该领域中获得了重要的见解，我们报道了由RFA诱导的CD8，pDC和NK细胞的动态，但我们有更多的统计学力量来突出NK细胞对肿瘤复发的主导作用。有趣的是，最近两项针对肝脏和肺部肿瘤的立体定向放射治疗后免疫监测的研究也描述了治疗后外周血中NK细胞的全身性变化。NK细胞是启动细胞溶解的淋巴细胞，参与病毒感染和癌症的早期反应。在肝脏中，NK细胞是淋巴细胞群的主要成分（30-50％），它们的细胞毒性依赖于激活受体（NKp30，NKp44，NKp46，NKG2D，DNAM-1）和抑制性受体（KIR，LIR，CD94）之间的平衡。我们的研究表明，在D0/D1，NK细胞表达NKp30激活受体高与肿瘤复发较少有关。在我们的分析中发现的NKp30表达的早期变化得到了一些研究的支持，这些研究报告感染或治疗的早期阶段NKp30动态变化，特别是干扰素治疗后NKp30表达在治疗开始后数小时内发生变化。相反，我们的研究结果报告RFA后1个月NK细胞晚期持续存在（总NK和CD56brightNK细胞）与更多的HCC复发有关。然而，已经描述了先天免疫反应的这种双刃效应：放射肿瘤学，心脏病学和传染病的几个研究已经证明了慢性炎症和连续先天免疫细胞激活的不利影响。值得注意的是，NK细胞有可能限制肿瘤诱导的CD8+T细胞引发和效应记忆CD8+细胞的产生。在我们的研究中，RFA后1个月内先天性免疫反应的持续存在可能反映了患者免疫能力的下降，从不成熟的促炎表型转变为有效的适应性免疫反应。此外，NK细胞与树突细胞密切相关：它们可以将DC募集到肿瘤部位并通过PD1/PDL1检查点调节其成熟。与NK细胞一样，我们的结果显示RFA后1个月DC水平持续升高存在负向结果。实际上，在癌症的背景下，树突细胞的分化缺陷不能有效刺激免疫反应。在我们的数据中，mDC中PDL1+的延迟过表达与RFA治疗HCC后的肿瘤复发有关。这些结果可以部分解释抗PD1和抗PDL1治疗晚期HCC的积极作用，并提出了它们作为RFA治疗早期HCC的辅助手段的问题。有趣的是，我们在NK细胞（总体，CD56bright和NKp30+）和DCs（PDL1+mDC）中的免疫结果具有以下几个优势：它们已经过前瞻性评估，它们基于RFA诱导的生物动力学，并且它们可以识别出可靶向的免疫群体。实际上，现在有几种治疗可以促进NK细胞活化，例如抗KIR抗体和TLR激动剂。此外，抗-PDL-1durvalumab在无法切除的HCC的I/II期临床试验中显示出有希望的活性。总之，经皮RFA诱导适应性和先天性免疫的系统性变化与肿瘤复发的风险密切相关。这些结果表明经皮RFA与免疫治疗相结合可减少肝硬化HCC患者的肿瘤复发。原文：RochigneuxP,NaultJ-C,MalletF,ChretienA-S,BargetN,GarciaAJ,etal.Dynamicofsystemicimmunityanditsimpactontumorrecurrenceafterradiofrequencyablationofhepatocellularcarcinoma.Oncoimmunology.2;8(8):.希望对大家有所帮助
（医院介入科靳勇编译）
译者简介：
靳勇国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会常委、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。
专业特长：
1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗
2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗
3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗
4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗
5.子宫腺肌症、子宫肌瘤、盆腔瘀血综合征的介入治疗
6.痔疮的介入微创治疗
7.创伤性淋巴瘘的介入治疗
门诊时间：周二上午周四上午
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